Cariprazina
| Cariprazina | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 3-[4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil]cicloesil]-1,1-dimetilurea | |
| Nomi alternativi | |
| Reagila, Vraylar | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C21H32Cl2N4O |
| Massa molecolare (u) | 427,4 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 111-198-4 |
| Codice ATC | N05 |
| PubChem | 11154555 |
| DrugBank | DBDB06016 |
| SMILES | CN(C(=O)NC1CCC(CC1)CCN2CCN(CC2)C3=C(C(=CC=C3)Cl)Cl)C |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a 298,15 K | pKa1 = 7,91 pKa2 = 15,48[1] |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 361d |
| Consigli P | 203 - 280 - 318 - 405 - 501 |
La cariprazina è un composto chimico di formula [2]
Storia
Fu sviluppato in Ungheria, per essere approvata negli Stati Uniti nel settembre 2015,[3] in Europa nel 2017,[4] in Italia nel 2018[5] e in Canada nell'aprile 2022.[3]
Caratteristiche strutturali e fisiche
La cariprazina è una N-alchilpiperazina costituita da N,N-dimetil-N'-{trans-4-[2-(piperazin-1-il)etil]cicloesil}urea, sostituita in posizione 4 sull'anello della piperazina da un gruppo 2,3-diclorofenile.[6]
| N. di atomi pesanti | 28 |
| N. di donatori di legami a idrogeno | 1 |
| N. di accettori di legami a idrogeno | 3 |
| N. di legami ruotabili | 5 |
| Massa monoisotopica | 426,1953170 u |
| Superficie polare | 38,8 Ų |
Farmacologia e tossicologia
Farmacocinetica
La concentrazione farmacologica più rilevante corrisponde alla concentrazione sistemica combinata di cariprazina, desmetil-cariprazina (DCAR) e didesmetil-cariprazina (DDCAR), i due principali metaboliti attivi della cariprazina.[3]
Dopo la somministrazione di una singola dose, la concentrazione plasmatica massima della cariprazina si verifica in circa 3-6 ore. Nei volontari sani, il Tmax dopo somministrazione orale è stato di 3,6 ore per la cariprazina, 6,5 ore per DCAR e 18,1 ore per DDCAR.[3]
Lo stato stazionario è stato raggiunto in modo proporzionale alla dose entro tre settimane per cariprazina, DCAR e DDCAR nei pazienti con schizofrenia. La cariprazina e i suoi principali metaboliti attivi sono fortemente legati alle proteine plasmatiche con un tasso di legame del 91-97%.[7]
La cariprazina viene metabolizzata ampiamente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2D6, formando DCAR e DDCAR. Questi metaboliti presentano profili di legame recettoriale in vitro simili al farmaco originale. Il DCAR viene ulteriormente metabolizzato in DDCAR dal CYP3A4 e CYP2D6. Inoltre, il DDCAR può essere metabolizzato dal CYP3A4 per formare un metabolita idrossilato.[3]
La cariprazina e i suoi metaboliti attivi hanno emivite lunghe. Le emivite terminali della cariprazina, DCAR e DDCAR variano rispettivamente da 31,6 a 68,4 ore, 29,7 a 37,5 ore e 314 a 446 ore. L'emivita effettiva, calcolata dal tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario, ovvero l'emivita funzionale delle moietà attive totali, è di circa una settimana.[3]
La somministrazione di una singola dose di 1,5 mg di cariprazina con un pasto ricco di grassi non ha influito significativamente su Cmax e AUC della cariprazina o del DCAR.[3] I livelli plasmatici della cariprazina e dei suoi principali metaboliti si accumulano nel tempo.[7] Dopo la somministrazione di 12,5 mg/giorno di cariprazina a pazienti con schizofrenia per 27 giorni, circa 21% della dose giornaliera è stata rilevata nelle urine, con circa 1,2% della dose giornaliera escreta come farmaco immodificato.[3]
Farmacodinamica
Ha un ruolo come agonista della dopamina e antagonista serotoninergico.[6] In particolare, la cariprazina agisce come agonista parziale sui recettori centrali dopaminergici D2, dopaminergici D3 e serotoninergici 5-HT1A, mentre funziona come antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT2A. L'agonismo parziale consente al recettore della dopamina di essere stimolato anche quando la sua occupazione da parte del farmaco è massima. L'antagonismo sui recettori 5-HT1A e 5-HT2A da parte della cariprazina può aumentare la neurotrasmissione dopaminergica nel percorso nigrostriatale, contribuendo a ridurre ulteriormente il rischio di sintomi extrapiramidali.[3]
Effetti del composto e usi clinici
Il sale cloridrato della cariprazina è indicato per il trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare di tipo I.[8]
Controindicazioni ed effetti collaterali
L'uso del composto non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (CrCL < 30 mL/minuto). I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con il farmaco presentano un aumento del rischio di morte.[8] La cariprazina è comunque associata a un rischio di acatisia, disturbo extrapiramidale, irrequietezza e tremore.[3]
Tossicologia
Un paziente che ha assunto accidentalmente una dose eccessiva ha manifestato ipotensione ortostatica e sedazione, ma è guarito nello stesso giorno. La cariprazina non è risultata clastogenica nel test di aberrazione cromosomica in vitro sui linfociti umani. Tuttavia, il suo metabolita DDCAR è risultato clastogenico e ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nello stesso test.[8] La cariprazina è stata associata a un basso tasso di elevazione delle transaminasi sieriche durante la terapia, ma non è stata collegata a casi di lesione epatica acuta clinicamente evidente.[9]
Note
- ^ ChemSpider; Cariprazine. (839712-12-8). London, UK: Royal Chemical Society. Available from, as of Feb 23, 2016: https://www.chemspider.com/Search.aspx
- ^ a b (EN) PubChem, Cariprazine, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 10 giugno 2025.
- ^ a b c d e f g h i j (EN) Cariprazine, su go.drugbank.com. URL consultato il 10 giugno 2025.
- ^ (EN) Reagila | European Medicines Agency (EMA), su www.ema.europa.eu, 7 maggio 2018. URL consultato il 10 giugno 2025.
- ^ Arriva in Italia l'antipsicotico cariprazina per la schizofrenia • NCF, su NCF - Notiziario Chimico Farmaceutico, 25 ottobre 2018. URL consultato il 10 giugno 2025.
- ^ a b (EN) Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI), Cariprazine, su ebi.ac.uk.
- ^ a b DailyMed - VRAYLAR- cariprazine capsule, gelatin coated VRAYLAR- cariprazine kit, su dailymed.nlm.nih.gov. URL consultato il 10 giugno 2025.
- ^ a b c (EN) PubChem, Hazardous Substances Data Bank (HSDB) : 8310, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 10 giugno 2025.
- ^ Cariprazine, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. URL consultato il 10 giugno 2025.
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