Acetoesamide

Acetoesamide
Nome IUPAC
4-acetil-N-(cycloesilcarbamoil)benzenesulfonamide
Nomi alternativi
4-acetil-N-[(cicloesilamino)-carbonil]benzensulfonamide
3-cicloesil-1-(p-acetilfenilsulfonil)urea
N-(p-acetilbenzensolfonil)-N'-cicloesilurea
Dimelin
Dimelor
Dymelor
Gamadiabet
Ordimel
Toyobexin
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H20N2O4S
Massa molecolare (u)324,395
Numero CAS968-81-0
Numero EINECS213-530-4
Codice ATCA10BB31
PubChem1989
DrugBankDBDB00414
SMILES
O=C(NC1CCCCC1)NS(=O)(=O)c2ccc(C(=O)C)cc2
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K6.6[3]
Solubilità in acqua3.430 mg/L a 37 °C[2]
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua2.44
Temperatura di fusione188-190 °C[1]
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)Ratto: >2 gm/kg (orale)[4]
Topo: >2500 mg/kg (orale)[5]
Indicazioni di sicurezza

L'acetoesamide, detto anche ciclamide, è un composto chimico di formula C15H20N2O4S[6] che in condizioni standard si presenta come una polvere cristallina soffice di colore bianco, inodore o quasi.[7]

Caratteristiche strutturali e fisiche

Caratteristiche dell'acetoesamide
N. di atomi pesanti 22
N. di donatori di legami a idrogeno 2
N. di accettori di legami a idrogeno 4
N. di legami ruotabili 4
Massa monoisotopica 324,11437830 u
Superficie polare[6] 101 Ų
Sezione d'urto[8] [M+H]+ 177,1 Ų
[M+Na]+ 189,.29 Ų

Dal punto di vista strutturale si tratta di una ammide ed è:[7][9][10]

Quando viene riscaldato fino alla decomposizione, emette fumi molto tossici di ossidi di zolfo e ossidi di azoto.[7]

Reattività e caratteristiche chimiche

Reagisce con composti azoici e diazoici per generare gas tossici. Gas infiammabili si formano dalla reazione con agenti riducenti forti. È una base molto debole. La miscelazione con agenti disidratanti, come P2O5 o SOCl2, genera il corrispondente nitrile.[7]

Del composto sono disponibili i seguenti spettri analitici:

Metodi di determinazione

Esistono diversi metodi analitici per la determinazione del composto:

Farmacologia e tossicologia

È un farmaco brevettato[19] utilizzato sia per gli esseri umani che per gli animali.[14]

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale e trasportato dal plasma in complessi proteici (90%).[20][21] La massima attività ipoglicemizzante si osserva circa 3 ore dopo l'ingestione. La durata totale dell'azione è di 12 - 24 ore. Viene estensivamente metabolizzato nel fegato[20] nel metabolita attivo 1-[(p-α-idrossietilbenzene)sulfonil]-3-icloesilurea, o idrossiesamide, attraverso la riduzione del gruppo p-acetilico.[22] L'idrossiesamide presenta gran parte dell'attività e ha un'emivita plasmatica di circa 6 ore, mentre l'acetoesamida ha un'emivita plasmatica di 1,3 ore. In pazienti con una normale funzione renale ed epatica, oltre l'80% del composto viene escreto entro 24 ore, principalmente sotto forma di metaboliti.[23]

Farmacodinamica

L'acetoesamide è una sulfonilurea orale di prima generazione ad azione intermedia. Riduce la glicemia stimolando le cellule beta pancreatiche a secernere insulina e aiutando il corpo a utilizzare l'insulina in modo efficiente. A causa della sua azione principale sulle cellule beta pancreatiche, il farmaco è efficace solo quando sono presenti cellule beta pancreatiche funzionali in grado di produrre granuli di insulina. L'acetoesamide ha un terzo della potenza della clorpropamide e il doppio della potenza della tolbutamide; tuttavia, si ottiene un'efficacia ipoglicemizzante simile con dosi equipotenti di sulfoniluree.[20]

Le sulfoniluree, come l'acetoesamide, si legano a un canale K+ dipendente dall'ATP sulla membrana cellulare delle cellule beta pancreatiche. Questo inibisce un flusso iperpolarizzante di potassio, che fa sì che il potenziale elettrico sulla membrana diventi più positivo. Questa depolarizzazione apre i canali Ca2+ voltaggio-dipendenti. L'aumento del calcio intracellulare porta a una maggiore fusione dei granuli di insulina con la membrana cellulare e, di conseguenza, a una maggiore secrezione di (pro)insulina.[20]

Effetti del composto e usi clinici

È usato nel trattamento del diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2), non chetosico, in pazienti che non riescono a controllare la glicosuria con la sola dieta.[9] Non è indicato nel diabete giovanile o insulino-dipendente (tipo 1).[20]

Tossicologia

I sintomi dell'esposizione a questo composto includono nausea, vomito, dolore epigastrico, vertigini, debolezza, parestesia e reazioni di ipersensibilità con febbre, eosinofilia, eruzioni cutanee, ittero colestatico e disturbi del sangue tra cui anemia aplastica, leucopenia, agranulocitosi e trombocitopenia. Altri sintomi includono pancitopenia, anemia emolitica, fotosensibilità, emorragia (raramente), aumento della fosfatasi alcalina sierica e reazioni ipoglicemiche, inclusi coma e morte (raramente). Può causare intolleranza all'alcol con arrossamento, palpitazioni e nausea. Può anche causare mal di testa, diarrea e alterazioni nei test di funzionalità epatica. Può verificarsi morte fetale.[7]

Interazioni

L'azione ipoglicemizzante può essere potenziata da alcuni farmaci, tra cui i FANS e altri farmaci altamente legati alle proteine, salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, probenecid, cumarine, IMAO e β-bloccanti. Le donne trattate con entrambi devono essere poste sotto stretta osservazione per l'ipoglicemia. I tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, bloccanti dei canali del calcio e isoniazide tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita di controllo o all'ipoglicemia quando sospesi. Sono stati riportati casi di grave ipoglicemia in seguito all'uso concomitante di miconazolo orale e agenti ipoglicemizzanti orali. Non è noto se questa interazione si verifichi con le preparazioni di miconazolo per via endovenosa, topica e vaginale.[24]

Note

  1. ^ Budavari, S. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 1996., p. 12
  2. ^ YALKOWSKY,SH & DANNENFELSER,RM (1992)
  3. ^ Sunshine, I. (ed.). CRC Handbook of Analytical Toxicology. Cleveland: The Chemical Rubber Co., 1969., p. 2
  4. ^ Drugs in Japan, -(34), 1995
  5. ^ Drugs in Japan, 6(18), 1982
  6. ^ a b (EN) PubChem, Acetohexamide, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 7 aprile 2025.
  7. ^ a b c d e ACETOHEXAMIDE | CAMEO Chemicals | NOAA, su cameochemicals.noaa.gov. URL consultato il 7 aprile 2025.
  8. ^ Dylan H. Ross, Ryan P. Seguin e Allison M. Krinsky, High-Throughput Measurement and Machine Learning-Based Prediction of Collision Cross Sections for Drugs and Drug Metabolites, in Journal of the American Society for Mass Spectrometry, vol. 33, n. 6, 1º giugno 2022, pp. 1061–1072, DOI:10.1021/jasms.2c00111. URL consultato il 7 aprile 2025.
  9. ^ a b Remington's pharmaceutical sciences. XIII ed. Editor-in-Chief Eric W. Martin. Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1965. xii + 1954 pp. 21 × 29 cm. Price $23.50, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 55, n. 9, 1966-09, pp. 993, DOI:10.1002/jps.2600550934. URL consultato il 7 aprile 2025.
  10. ^ Thomas A Rejent, Methodology for Analytical Toxicology. I. Sunshine, Ed. CRC Press, Inc., Cleveland, Ohio 44128, 1975, 478 pp. $28.50, in Clinical Chemistry, vol. 21, n. 10, 1º settembre 1975, pp. 1553–1554, DOI:10.1093/clinchem/21.10.1553c. URL consultato il 7 aprile 2025.
  11. ^ (EN) Human Metabolome Database (HMDB), HMDB0014558_cms_27011, su hmdb.ca.
  12. ^ (EN) Human Metabolome Database (HMDB), HMDB0014558_msms_2235681, su hmdb.ca.
  13. ^ MassBank | Database | InChIKey Search Results, su massbank.eu. URL consultato il 7 aprile 2025.
  14. ^ a b The Merck Index:  An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14th ed. Edited by Maryadele J. O'Neil (Editor), Patricia E. Heckelman (Senior Associate Editor), Cherie B. Koch (Associate Editor), and Kristin J. Roman (Assistant Editor). Merck and Co., Inc.:  Whitehouse Station, NJ. 2006. 2564 pp. $125.00. ISBN 0-911910-00-X., in Journal of the American Chemical Society, vol. 129, n. 7, 6 gennaio 2007, pp. 2197–2197, DOI:10.1021/ja069838y. URL consultato il 7 aprile 2025.
  15. ^ Acetoheximide - Optional[FTIR] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato il 7 aprile 2025.
  16. ^ Pamela Girgis-Takla e Loannis Chroneos, Fluorimetric determination of acetohexamide in plasma and tablet formulations using 1-methylnicotinamide, in The Analyst, vol. 104, n. 1235, 1979, pp. 117, DOI:10.1039/an9790400117. URL consultato il 7 aprile 2025.
  17. ^ Per Hartvig, Christina Fagerlund e Olle Gyllenhaal, Electron-capture gas chromatography of plasma sulphonylureas after extractive methylation, in Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, vol. 181, n. 1, 1980-01, pp. 17–24, DOI:10.1016/s0378-4347(00)81264-5. URL consultato il 7 aprile 2025.
  18. ^ YASUSHI TAKAGISHI, KOJI SATO e KEIZO TOMITA, High-Performance Liquid Chromatographic Determination of Acetohexamide and Its Metabolite, Hydroxyhexamide, in YAKUGAKU ZASSHI, vol. 99, n. 9, 1979, pp. 961–963, DOI:10.1248/yakushi1947.99.9_961. URL consultato il 7 aprile 2025.
  19. ^ Br., 912 789, 1962; U.S., 3 320 312, 1967.
  20. ^ a b c d e (EN) Acetohexamide, su go.drugbank.com. URL consultato il 7 aprile 2025.
  21. ^ Thomas G Rosano, Ellenhorn’s Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd ed. Matthew J. Ellenhorn, Seth Schonwald, Gary Ordog, and Jonathan Wasserberger. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1997, 2047 pp., $199, ISBN 0–683-30031–8., in Clinical Chemistry, vol. 44, n. 2, 1º febbraio 1998, pp. 366–366, DOI:10.1093/clinchem/44.2.366. URL consultato il 7 aprile 2025.
  22. ^ American Hospital Formulary Service Drug Information 95, Supplement A, Palgrave Macmillan UK, 1995, pp. 2–32, ISBN 978-1-349-80203-6. URL consultato il 7 aprile 2025.
  23. ^ Elliot S Vesell, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th ed. A. G. Oilman, L. S. Goodman, and A. Gilman, Eds., Macmillan Publishing Co., New York, NY 10022. xvi + 1843 pp. Pub. August 1980. $45.00, in Clinical Chemistry, vol. 27, n. 3, 1º marzo 1981, pp. 515–515, DOI:10.1093/clinchem/27.3.515. URL consultato il 7 aprile 2025.
  24. ^ M. L. Kemball, C. McIver e R. D. G. Milner, Neonatal Hypoglycaemia in Infants of Diabetic Mothers given Sulphonylurea Drugs in Pregnancy, in Archives of Disease in Childhood, vol. 45, n. 243, 1º ottobre 1970, pp. 696–701, DOI:10.1136/adc.45.243.696. URL consultato il 7 aprile 2025.

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