Butorfanolo

Butorfanolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C21H29NO2
Massa molecolare (u)	327,468
Numero CAS	42408-82-2
Numero EINECS	255-808-8
PubChem	5361092
DrugBank	DBDB00611
SMILES	C1CCC2(C3CC4=C(C2(C1)CCN3CC5CCC5)C=C(C=C4)O)O
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a 298,15 K	8,19
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua	3,3
Temperatura di fusione	272 - 274°C[1]
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
pericolo
Frasi H	302 - 317 - 332 - 334
Consigli P	233 - 260 - 261 - 264 - 270 - 271 - 272 - 280 - 284 - 301+317 - 302+352 - 304+340 - 317 - 321

Il Butorfanolo è un composto chimico di formula ${\displaystyle {\ce {C21H29NO2}}}$^[2] che sottoforma di sale in condizioni standard si presenta come una polvere cristallina bianca.^[3]

Il butorfanolo è un farmaco a piccola molecola che ha raggiunto la fase clinica IV (per tutte le indicazioni) ed è stato approvato per la prima volta nel 1978.^[4] Questa molecola fa parte della categoria degli stupefacenti dal 1961 e negli Stati Uniti è una sostanza facente parte dell'allegato 4 dal 31 ottobre 1997.^[5]

Il butorfanolo è un derivato del levorfanolo in cui un atomo di idrogeno in posizione 14 dello scheletro morfinanico è sostituito da un gruppo ossidrilico e uno degli idrogeni del gruppo N-metilico è sostituito da un gruppo ciclopropile.^[6] Il composto è moderatamente solubile in acqua.^[7]

È un composto di sintesi utilizzato sotto forma di sale dell’acido (S,S)-tartrarico.^[6]

• NMR^[8]
• GC-MS^[8][9]
• MS-MS^[10]
• FTIR^[8]

Viene assorbito rapidamente dopo iniezione intramuscolare, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte in 20–40 minuti. La biodisponibilità assoluta è del 60–70% e non subisce variazioni nei pazienti affetti da rinite allergica. Nei pazienti che utilizzano un vasocostrittore nasale (ossimetazolina), la frazione assorbita della dose rimane invariata, ma la velocità di assorbimento risulta rallentata. La biodisponibilità orale, invece, è soltanto del 5–17% a causa del marcato metabolismo di primo passaggio.^[11]

Il legame alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione entro l’intervallo raggiunto nella pratica clinica (fino a 7 ng/mL), con una frazione legata di circa l’80%. Il volume di distribuzione varia da 305 a 901 litri, mentre la clearance totale dell’organismo è compresa tra 52 e 154 litri all’ora.^[3]

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni. La concentrazione plasmatica massima media allo stato stazionario è 1,8 volte quella ottenuta dopo una singola dose. Il farmaco attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare, e viene anche escreto nel latte materno.^[3]

Il metabolita principale è l’idrossibutorfanolo, mentre il norbutorfanolo viene prodotto solo in piccole quantità. Entrambi sono stati rilevati nel plasma dopo la somministrazione di butorfanolo, con il norbutorfanolo presente solo a livelli di traccia nella maggior parte dei punti temporali. L’emivita di eliminazione dell’idrossibutorfanolo è di circa 18 ore e, di conseguenza, si osserva un’accumulazione significativa (circa 5 volte) quando il butorfanolo viene somministrato a stato stazionario (1 mg per via transnasale ogni 6 ore per 5 giorni).^[3]

L’eliminazione avviene tramite escrezione urinaria e fecale. Dopo la somministrazione di butorfanolo marcato con trizio (³H) a soggetti sani, il 70–80% della dose viene recuperato nelle urine, mentre circa il 15% nelle feci. Circa il 5% della dose è eliminata nelle urine sotto forma di butorfanolo immodificato. Il 49% viene eliminato come idrossibutorfanolo, mentre meno del 5% viene escreto come norbutorfanolo.^[3]

Il Butorfanolo è un analgesico morfinanico sintetico con azione antagonista narcotica.^[7] Il composto è un parziale agonista e antagonista per i recettori μ degli oppioidi e presenta, invece, attività di agonista parziale sui recettori κ (Ki = 2,5 nM; EC50 = 57 nM; Emax = 57%).^[6] Le sue interazioni con questi recettori nel sistema nervoso centrale sembrano mediare la maggior parte dei suoi effetti farmacologici, compresa l’analgesia.^[3]

Il butorfanolo è un oppioide sintetico utilizzato sotto forma di spray nasale per il trattamento degli attacchi di emicrania, oppure per via parenterale come analgesico narcotico in caso di dolore da moderato a severo o come coadiuvante dell’anestesia generale.^[12] Oltre all’analgesia, gli effetti sul sistema nervoso centrale includono la depressione dell’attività respiratoria spontanea e del riflesso della tosse, la stimolazione del centro emetico, miosi e sedazione. Gli effetti che potrebbero invece essere mediati da meccanismi non centrali includono alterazioni della resistenza e della capacità cardiovascolare, tono bronchiale, attività secretoria e motoria gastrointestinale e attività dello sfintere vescicale.^[3]

In medicina veterinaria il composto viene utilizzato:^[13]

1. come analgesico:
   • nei cavalli per il sollievo dal dolore addominale da moderato a grave associato a coliche di origine gastrointestinale
   • nel cane per il sollievo dal dolore viscerale da lieve a moderato
   • nel gatto per il sollievo dal dolore moderato per l'utilizzo pre-operatorio, al fine di indurre l'anelgesia durante l’intervento chirurgico, e post-operatorio, dopo piccoli interventi
2. per la sedazione:
   • nel cavallo dopo la somministrazione di alcuni agonisti degli adrenocettori α2 (detomidina, romidina)
   • nel gatto in combinazione con alcuni agonisti degli adrenocettori α2 (medetomidina)
3. nei cani come premedicazione prima dell’anestesia generale per l’uso in combinazione con acepromazina per indurre analgesia e sedazione prima dell’induzione dell’anestesia generale e per ridurre il dosaggio dell’agente di induzione dell’anestesia (propofol o tiopentale)
4. per l'anestesia:
   • nei cani in combinazione con medetomidina e ketamina
   • nel gatto in combinazione con medetomidina e ketamina, adatto a brevi procedure anestetiche dolorose.

Non ne è stato autorizzato l'utilizzo in animali che producono latte per il consumo umano.^[13]

A causa delle sue proprietà, il butorfanolo non è raccomandato per l’uso in pazienti dipendenti da narcotici. Sono stati segnalati rari casi di ipotensione associati a sincope. L’uso del butorfanolo nei pazienti con trauma cranico può essere associato a ritenzione di anidride carbonica e conseguente aumento secondario della pressione del liquido cerebrospinale, miosi indotta dal farmaco e alterazioni dello stato mentale che potrebbero rendere più difficile interpretare l’evoluzione clinica del paziente.^[3]

A causa della possibilità che il butorfanolo aumenti il lavoro del cuore, in particolare nel circuito polmonare, il suo utilizzo nei pazienti con infarto miocardico acuto, disfunzione ventricolare o insufficienza coronarica dovrebbe essere limitato solo ai casi in cui i benefici superano chiaramente i rischi. Raramente è stata segnalata ipertensione grave.^[3]

In generale il composto non deve essere utilizzato in caso di:^[13]

• ipersensibilità al composto
• animali con gravi disfunzioni epatiche o renali
• animali con lesioni cerebrali o lesioni del cervello
• animali con malattie respiratorie ostruttive, disfunzioni cardiache o condizioni spastiche

La combinazione butorfanolo/detomidina cloridrato non deve essere utilizzata nei cavalli con:^[13]

• una preesistente aritmia cardiaca o bradicardia
• coliche associate ad occlusione poiché la combinazione può causare una riduzione della motilità gastrointestinale
• ensema a causa di un possibile effetto depressivo sul sistema respiratorio
• in gravidanza

La combinazione butorfanolo/romifidina non deve essere utilizzata in cavalle nell'ultimo mese di gravidanza.^[13]

In tutte le specie si può verificare dolore al sito di iniezione intramuscolare. Inoltre il composto può provocare un accumulo di muco nel tratto respiratorio.^[13]

L’evento avverso più comune è una lieve atassia, che può persistere tra i 3 a i 10 minuti. La somministrazione e.v. in bolo alla dose massima raccomandata in cavalli clinicamente sani può provocare effetti locomotori eccitatori (es. pedalamento). Nel 15% circa dei cavalli può veri carsi sedazione lieve in seguito alla somministrazione di butorfanolo come agente unico. Il butorfanolo può causare eventi avversi sulla motilità del tratto gastrointestinale in cavalli sani, benché non vi sia una riduzione del tempo di transito gastrointestinale. Tali effetti sono dose-dipendenti e generalmente lievi e transitori. È possibile che si verifichi depressione del sistema cardiopolmonare.^[13]

È possibile che si verifichi depressione respiratoria e cardiovascolare (come evidenziato dalla riduzione della frequenza respiratoria, dallo sviluppo di bradicardia e dalla riduzione della pressione diastolica). Il grado di depressione è dose-dipendente. In caso di depressione respiratoria, si può usare il naloxone come antidoto.^[13]

In caso di somministrazione endovenosa rapida, può verificarsi depressione cardiopolmonare da moderata a marcata. Quando si usa come pre-anestetico, l’uso di un anticolinergico come l’atropina protegge il cuore dalla possibile bradicardia indotta da narcotici. Raramente sono stati riportati casi di atassia, anoressia e diarrea transitorie. È possibile che si verifichi una riduzione della motilità gastrointestinale.^[13]

È possibile che si verifichi depressione respiratoria. In caso di depressione respiratoria, si può utilizzare il naloxone come antidoto. È probabile che si verifichino casi di midriasi. La somministrazione di butorfanolo può causare eccitazione, ansia, disorientamento e disforia.^[13]

Le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di butorfanolo sono simili a quelle osservate con altri farmaci oppioidi. I sintomi più gravi includono ipoventilazione, insufficienza cardiovascolare, coma e morte. Le complicanze mediche possono comprendere congestione polmonare, malattie epatiche, tetano, endocardite, ascessi cutanei, anemia e polmonite.^[11] Il butorfanolo non è stato associato ad aumenti degli enzimi epatici durante la terapia, né a danni epatici clinicamente evidenti.^[12]

Nei cavalli in combinazione con detomidina si può veri care atassia da lieve a grave, ma è improbabile che ciò induca collasso. In casi rari, quando usato in combinazione con agonisti degli adrenocettori alfa-2, la depressione del sistema cardiopolmonare può essere fatale.^[13]

• DiPiro, Joseph T. et al., Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach (6th ed.), New York, McGraw-Hill., 2005, ISBN 0-07-141613-7.
• Katzung, Bertam G., Basic & ClinicalPharmacology (8th ed.)., New York, McGraw-Hill, 2001, ISBN 0-8385-0598-8..
• Gear, RW; Miaskowski C; Gordon NC; Paul SM; Heller PH; Levine JD, The kappa opioidnalbuphineproduces gender- and dose-dependent analgesia and antianalgesia in patients with postoperativepain, DOI:10.1016/S0304-3959(99)00119-0, PMID 10534607.
• Gharagozlou, Parham; Hashemi, Ezzat; DeLorey, TimothyM; Clark, J David; Lameh, Jelveh, Pharmacologicalprofiles of opioidligandsat Kappa opioidreceptors, in BMC Pharmacology, vol. 6, n. 1, DOI:10.1186/1471-2210-6-3.
• Noah, Compendium of Data Sheets for AnimalMedicines, 2005.
• The Merck Manual of Veterinary Medicine, 2004.
• Forney, Barbara C, MS, VMD, Equine Medications, Revised Edition., in Blood Horse Publications, Lexington. Kentucky, 2007.

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