Tionamidi

Schema di struttura di una tioammide

Le tionammidi (nome generico: tioammidi) sono una classe di composti organici solforati di struttura analoga alle ammidi, ma con il carbonile (>C=O) rimpiazzato dal tiocarbonile (>C=S)[1] e hanno quindi formula di struttura generale R1−C(=S)−NR2R3, dove R1, R2 e R3 sono atomi di idrogeno oppure alchili o arili, eventualmente a loro volta sostituiti.[2]

La coppia solitaria presente sull'atomo di azoto del gruppo amminico −NR2R3 entra in risonanza con il tiocarbonile C=S, stabilizzandolo (vide infra) e infatti le tionammidi sono composti generalmente stabili, a differenza di tioaldeidi e tiochetoni, che invece vanno soggetti a facile oligomerizzazione o polimerizzazione; sono in parte più stabili anche degli esteri degli acidi tioncarbossilici [RC(=S)OR'], per il fatto che l'ossigeno, più elettronegativo dell'azoto, contrasta in parte la risonanza menzionata sopra.[3][4]

Le tionammidi sono per molti versi simili alle ammidi ma mostrano un maggior carattere di legame multiplo nel legame C–N, il che comporta una barriera energetica più alta per la rotazione del gruppo amminico −NR2R3 attorno a tale legame.[5]

La più semplice tionammide è la tioformammide [H−C(=S)−NH2], sebbene non sia un composto sufficientemente ben caratterizzato.[6] Una tra le più note tionammidi è la tioacetammide, CH3−C(=S)−NH2, che viene usata principalmente come sorgente di ioni solfuro[7] (tramite idrolisi acida a caldo) in analisi qualitativa inorganica,[8] nonché come prodotto di partenza, o come sintone, per la sintesi di eterocicli solforati, in particolare tiazoli.[9][10] Dal punto di vista farmacologico le tionammidi e le affini tiouree inibiscono la funzione tiroidea.[11]

Fa parte di questo gruppo anche l'erbicida clortiamide (2,6-Diclorotiobenzammide, C7H5Cl2NS).[12]

Etimologia

Il termine "tionammide" deriva dall'unione di «tione» con «ammide», quest'ultimo con il normale significato. A sua volta, "tione" è composto da «tio-», cioé zolfo dal greco θεῖον (théion),[13] e da «-one», cioé lo stesso suffisso che si usa per il carbonile dei chetoni,[14] per cui "tione" sta ad indicare il tiocarbonile >C=S e quindi "tionammide" è un'ammide [–C(=O)–NH2] che ha un tiocarbonile al posto di un carbonile [–C(=S)–NH2].

Struttura e proprietà

Le tionammidi, salvo per la eventuale presenza di sostituenti particolarmente ingombranti, sono molecole generalmente planari,[15] perché è planare il suo gruppo funzionale −C(=S)−N<. Le tionammidi, come anche le ammidi, sono ibridi di risonanza tra due forme limite:

R−C(=S)−NR2   ↔   R−C(−S−)=+NR2

dove la seconda forma, che ha una separazione di carica di tipo sfavorevole (S è meno elettronegativo di N), dovrebbe avere meno peso nell'ibrido[16] ma, in ogni caso, la sua presenza comporta un certo carattere di doppio legame tra C e N. Inoltre, questa seconda è in parte favorita perché, in base alla regola dei doppi legami,[17] il doppio legame C=S (573 kJ/mol) è meno forte del doppio legame C=N (615 kJ/mol).[18]

Inoltre, le tionammidi con il gruppo -NH2 o -NHR in soluzione vanno soggette a un equilibrio di tautomeria prototropica, equilibrio che non è sostanzialmente diverso da quello della tautomeria cheto-enolica:

R−C(=S)−NH2 (tionammide)   ⇄  R−C(−SH)=NH (tiolimmide)

In fase gassosa la forma tionica è largamente prevalente su quella tiolica, la differenza di energia tra i tautomeri è grande, dell'ordine delle 10 kcal/mol (~40 kJ/mol).[19][20]In soluzione, almeno per le tioammidi più semplici si trova che l'equilibrio è fortemente spostato a sinistra, nonostante che un legame C=S, per la difficoltà degli atomi della terza riga a formare legami π, sia più debole di un legame C=N. In ogni caso, questo equilibrio è stato indagato e in effetti per la tioacetammide si è trovato che la costante K vale 10−8,6±0,2.[21]

Sintesi chimica

Il metodo più comune per la sintesi delle tionammidi si basa sulla reazione di un nitrile con idrogeno solforato sotto pressione:[22]

zentriert

In presenza di trietilammina, la sintesi procede bene anche senza alzare molto la pressione. Tuttavia, questo metodo può essere utilizzato solo per ottenere tioammidi che hanno il gruppo -NH2 non sostituito. Per sintetizzare tioammidi N-sostituite, o N,N-disostituite, si parte dalle corrispondenti ammidi facendole reagire con il reagente di Lawesson[23] o il pentasolfuro di fosforo[24][25][26] in un solvente inerte, i quali reagenti effettuano la conversione del carbonile in tiocarbonile:

zentriert

Usi medici

Diverse tionammidi e tiouree variamente sostituite sono una classe di farmaci usati per controllare la tireotossicosi. Alcune di esse sono il Mercaptometilimidazolo commercialmente tapazole, il carbimazolo commercialmente neomercazole, la tiourea e il propiltiouracile o propicyl. Vengono usati nei casi di ipertiroidismo in farmacologia umana e veterinaria.[27][28][29]

Sono molecole che inibiscono l'enzima Tiroide perossidasi nella tiroide, riducendo la sintesi di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), bloccando così l'assorbimento di iodotirosine dalla colloide. Bloccano anche il rilascio di iodio dall'ormone periferico. Gli effetti massimi si verificano solo dopo un mese, poiché l'esaurimento dell'ormone è causato dalla ridotta sintesi, cosa che è un processo lento.

Poiché le tioammidi possono penetrare nella barriera placentare, si consiglia cautela quando vengono utilizzate durante la gravidanza. Il 10% dei pazienti riporta eruzioni cutanee (come macule e papule), orticaria, dermatite, febbre e artralgia. Lo 0,03% di tutti i pazienti sviluppa agranulocitosi, anemia aplastica rari ma gravi effetti avversi.[30]

Hanno utilizzo in medicina umana: il metimazolo, carbimazolo (convertito in vivo in metimazolo) e propiltiouracile.

Effetti collaterali

Le tionamidi hanno effetti collaterali comuni, per la loro azione extratiroidea, quando usate per il trattamento delle tireotossicosi, quali:[29]

Inoltre, inibiscono la lattoperossidasi enzima antibatterico delle mucose.

Note

  1. ^ tiocarbonile in Vocabolario - Treccani, su treccani.it. URL consultato il 13 agosto 2023.
  2. ^ Thioamide, su www.chemeurope.com. URL consultato il 17 luglio 2025.
  3. ^ (EN) Patrick Metzner, Thiocarbonyl Compounds as Specific Tools for Organic Synthesis, collana Topics in Current Chemistry, Springer, 1999, pp. 127-181, DOI:10.1007/3-540-48956-8_2, ISBN 978-3-540-48956-6. URL consultato il 23 agosto 2023.
  4. ^ (EN) E. Campaigne, Thioketones, John Wiley & Sons, Ltd., 1º gennaio 1966, pp. 917-959, DOI:10.1002/9780470771051.ch17, ISBN 978-0-470-77105-1. URL consultato il 23 agosto 2023.
  5. ^ Kenneth B. Wiberg e Paul R. Rablen, Why Does Thioformamide Have a Larger Rotational Barrier Than Formamide?, in J. Am. Chem. Soc., vol. 117, n. 8, 1995, pp. 2201-2209, DOI:10.1021/ja00113a009.
  6. ^ (EN) Bastian Bernhardt, Friedemann Dressler e André K. Eckhardt, Characterization of the Simplest Thiolimine: The Higher Energy Tautomer of Thioformamide, in Chemistry – A European Journal, vol. 27, n. 22, 16 aprile 2021, pp. 6732-6739, DOI:10.1002/chem.202005188. URL consultato il 23 agosto 2023.
  7. ^ G. Gioia Lobbia e G. Novara, ANALISI QUALITATIVA E COMPLEMENTI DI CHIMICA, Bulgarini, 1988, pp. 444-447.
  8. ^ Thioacetamide CAS#: 62-55-5, su www.chemicalbook.com. URL consultato il 17 luglio 2025.
  9. ^ (EN) Peter Wipf e Srikanth Venkatraman, A New Thiazole Synthesis by Cyclocondensation of Thioamides and Alkynyl(Aryl)Iodonium Reagents, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 61, n. 23, 15 novembre 1996, pp. 8004-8005, DOI:10.1021/jo961681c. URL consultato il 21 agosto 2023.
  10. ^ (EN) R.J. Cremlyn, An Introduction to Organosulfur Chemistry, John Wiley and Sons, 1996, p. 139, ISBN 0-471-95512-4.
  11. ^ (EN) Ghada J. Corban, Sotiris K. Hadjikakou e Athanasios C. Tsipis, Inhibition of peroxidase-catalyzed iodination by thioamides: experimental and theoretical study of the antithyroid activity of thioamides, in New Journal of Chemistry, vol. 35, n. 1, 1º gennaio 2011, pp. 213–224, DOI:10.1039/C0NJ00626B. URL consultato il 17 luglio 2025.
  12. ^ (EN) PubChem, Chlorthiamid, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 23 agosto 2023.
  13. ^ (EN) Olivetti Media Communication-Enrico Olivetti, DIZIONARIO GRECO ANTICO - Greco antico - Italiano, su grecoantico.com. URL consultato il 17 luglio 2025.
  14. ^ (EN) Nomenclature of Aldehydes & Ketones, su Chemistry LibreTexts, 2 ottobre 2013. URL consultato il 17 luglio 2025.
  15. ^ (EN) Jürgen Voss e Dirk Buddensiek, Sterically crowded thioamides: deviations from planarity as determined by X-ray structure analyses and quantum chemical calculations, in Structural Chemistry, 25 maggio 2023, DOI:10.1007/s11224-023-02189-x. URL consultato il 23 agosto 2023.
  16. ^ J. B. Hendrickson, D. J. Cram e G. S. Hammond, CHIMICA ORGANICA, traduzione di A. Fava, 2ª ed., Piccin, 1973, pp. 156-157.
  17. ^ (EN) Peter Jutzi, New Element-Carbon (p-p)π Bonds, in Angewandte Chemie International Edition in English, vol. 14, n. 4, 1975, pp. 232–245, DOI:10.1002/anie.197502321. URL consultato il 17 luglio 2025.
  18. ^ J. E. Huheey, E. A. Keiter e R. L. Keiter, Chimica Inorganica, Seconda edizione italiana, sulla quarta edizione inglese, Piccin Nuova Libraria, Padova, 1999, pp. A-25 - A-34, ISBN 88-299-1470-3.
  19. ^ Leszek Lapinski, Hanna Rostkowska e Artem Khvorostov, UV induced proton transfer in thioacetamide: first observation of thiol form of simple thioamide, in Physical Chemistry Chemical Physics, vol. 5, n. 8, 31 marzo 2003, pp. 1524-1529, DOI:10.1039/b300793f. URL consultato il 21 agosto 2023.
  20. ^ (EN) Stefan Dapprich e Gernot Frenking, The keto/enol tautomerism of selenoformamide and telluroformamide, in Chemical Physics Letters, vol. 205, n. 2-3, 1993-04, pp. 337-342, DOI:10.1016/0009-2614(93)89252-D. URL consultato il 23 agosto 2023.
  21. ^ G. Kjellin e J. Sandström, The Thione-Thiol Tautomerism in Simple Thioamides, in Acta Chemica Scandinavica, vol. 27, 1973, pp. 209-217, DOI:10.3891/acta.chem.scand.27-0209.
  22. ^ Alfons Schöberl und Annemarie Wagner in Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, herausgegeben von Eugen Müller, Otto Bayer, Hans Meerweis und Karl Ziegler, Band 9, Schwefel-, Selen und Tellur-Verbindungen, Thieme Verlag, Stuttgart, 1955, dort S. 762–771.
  23. ^ R. Shabana, S. Scheibye, K. Clausen, S.O. Olesen e S.-O. Lawesson, Studies on organophosphorus compounds XXXI. Synthesis of thiolactams and thioimides, in Nouveau Journal de Chimie, vol. 1980, n. 4, 1980, p. 47.
  24. ^ (EN) Organic chemistry, in Journal of the Chemical Society, Abstracts, vol. 34, n. 0, 1º gennaio 1878, pp. 392-440, DOI:10.1039/CA8783400392. URL consultato il 13 agosto 2023.
  25. ^ 2-METHYLMERCAPTO-N-METHYL-Δ2-PYRROLINE, in Organic Syntheses, vol. 48, 1968, p. 97, DOI:10.15227/orgsyn.048.0097. URL consultato il 13 agosto 2023.
  26. ^ 2,4-DIMETHYLTHIAZOLE, in Organic Syntheses, vol. 25, 1945, p. 35, DOI:10.15227/orgsyn.025.0035. URL consultato il 13 agosto 2023.
  27. ^ M.E. Peterson, J.N. Guterl, R. Nichols e M. Rishniw, Evaluation of Serum Thyroid‐Stimulating Hormone Concentration as a Diagnostic Test for Hyperthyroidism in Cats, in Journal of Veterinary Internal Medicine, vol. 29, n. 5, Wiley, 20 luglio 2015, pp. 1327-1334, DOI:10.1111/jvim.13585, ISSN 0891-6640.
  28. ^ Behrend EN, Update on drugs used to treat endocrine diseases in small animals, in Vet Clin North Am Small Anim Pract, vol. 36, n. 5, settembre 2006, pp. 1087–105, vii, DOI:10.1016/j.cvsm.2006.05.007, PMID 16984828.
  29. ^ a b Dottore Vincenzo Piazza - Specialista Endocrinologo - Effetti extratiroidei delle tionamidi con attività antitiroidea, su vincenzopiazza.it.
  30. ^ Sitar DS, Metabolism of thioamide antithyroid drugs, in Drug Metab Rev, vol. 22, n. 5, 1990, pp. 477-502, DOI:10.3109/03602539008991448, PMID 1706656.

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