Reazione di Appel

La reazione di Appel è una reazione usata in sintesi organica per convertire alcoli nei corrispondenti alogenuri alchilici usando trifenilfosfina e tetraalogenuri di carbonio (CX₄) eccetto CF₄, che non dà rese apprezzabili.^[1]^[2] Per avere i cloruri alchilici si usa CCl₄; per i bromuri o ioduri alchilici si usa CBr₄ o Br₂, oppure CI₄ o I₂, rispettivamente. Per quanto riguarda gli alcoli, sono da preferire i primari o i secondari. La reazione prende il nome da Rolf Appel (1921-2012), autore di numerose ricerche in questo campo,^[3] anche se la reazione era già nota in precedenza.^[4]

Uno degli schemi catalitici proposti per la reazione di Appel.^[5]

Svantaggi della reazione sono l'uso di agenti alogenanti tossici e la necessità di separare il prodotto organico dai sottoprodotti organofosforici concomitanti.^[6] Inoltre la quantità di trifenilfosfina da impiegare nella reazione è tipicamente stechiometrica (non catalitica) e la reazione è caratterizzata da scarsa economia atomica. Tuttavia, con modifiche, il reagente fosfinico può essere impiegato in quantità catalitica,^[5]^[7] ed è stata descritta anche una modifica che rende più sostenibile la reazione eliminando i solventi clorurati.^[8] Difatti, l'uso di questa reazione sta diventando meno comune, a causa delle restrizioni sul tetracloruro di carbonio previste dal protocollo di Montreal.

Meccanismo

Il meccanismo della reazione di Appel viene qui descritto con un esempio in cui, per un generico alcol secondario R₁R₂CH−OH, si usa il tetracloruro di carbonio CCl₄ con la trifenilfosfina Ph₃P.

La trifenilfosfina (1), interagendo con CCl₄ (2), forma il catione clorotrifenilfosfonio (3) e l'anione triclorometiluro [CCl₃]⁻ (4); questi due ioni formano una coppia ionica piuttosto stretta e si ritiene che per questo non si verifichi un'alfa-eliminazione di Cl⁻ a dare il diclorocarbene CCl₂, ma che [CCl₃]⁻, essendo la base coniugata del cloroformio (pK_a (CHCl₃) = 15,5^[9]), deprotoni l'alcol dando l'alcossido (5). Questo, che è nucleofilo, attacca l'atomo di fosforo in (3) causando l'espulsione di uno ione cloruro (6) e la formazione dello ione alcossitrifenilfosfonio, l'intermedio (7). Lo ione cloruro, anch'esso nucleofilo, può a questo punto attaccare il carbonio alcolico di (7); l'allontanamento dell'ossigeno da questo intermedio, con formazione del cloruro alchilico (8), è fortemente favorito dalla formazione del forte doppio legame presente nel fosforile (≡P=O)^[10] presente nell'ossido di trifenilfosfina che si forma. Per questo la sua formazione in questo ultimo stadio, unita all'ossidazione termodinamicamente favorita del fosforo da P^III in Ph₃P a P^V in Ph₃P=O costituisce un fattore trainante per tutta la reazione.^[3] Da un punto di vista stereochimico, questa ultima reazione è una sostituzione nucleofila S_N2 e pertanto comporta inversione dell'atomo di carbonio nel cloruro alchilico prodotto.^[11]

La reazione di Appel è simile alla reazione di Mitsunobu,^[12] che converte alcoli in esteri sfruttando un nucleofilo, un composto organofosforico come accettore di ossido, e un azocomposto come accettore di idrogeno.^[13]

Un uso illustrativo della reazione di Appel è la clorurazione del geraniolo a cloruro di geranile.^[14]

Modifiche

La reazione di Appel è efficace anche sugli acidi carbossilici; è stata utilizzata per convertirli in ossazoline, ossazine e tiazoline.^[15]

Note

^ Appel 1975
^ Michael B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, eighth edition, Wiley, 2020, pp. 537-538, ISBN 978-1-119-37180-9.
^ ^a ^b van Kalkeren et al. 2013
^ Downie et al. 1966
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^ van Kalkeren et al. 2011
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^ J. E. Huheey, E. A. Keiter e R. L. Keiter, Chimica Inorganica, Principi, Strutture, Reattività, 2ª ed., Piccin, 1999, pp. 901-907, ISBN 88-299-1470-3.
^ Reinhard Brückner, Reaktionsmechanismen: organische Reaktionen, Stereochemie, Moderne Synthesemethoden, collana Lehrbuch, 3. Aufl., Nachdruck, Springer Spektrum, 2015, p. 89, ISBN 978-3-662-45683-5.
^ Mitsunobu Reaction, su organic-chemistry.org. URL consultato il 2 maggio 2025.
^ Smith e March 2007
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^ Helmut Vorbrüggen e Krolikiewicz, Konrad, A simple synthesis of Δ2-oxazines, Δ2-oxazines, Δ2-thiazolines and 2-substituted benzoxazoles, in Tetrahedron, vol. 49, n. 41, gennaio 1993, pp. 9353-9372, DOI:10.1016/0040-4020(93)80021-K.

Bibliografia

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[1] Appel 1975

[2] Michael B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, eighth edition, Wiley, 2020, pp. 537-538, ISBN 978-1-119-37180-9.

[Van13-3] van Kalkeren et al. 2013

[4] Downie et al. 1966

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[6] Cadogan 1979

[7] van Kalkeren et al. 2011

[8] Jordan et al. 2020

[9] (EN) Victor T. Wyatt, The effects of solvent polarity and pKa on the absorption of solvents into poly(glutaric acid-glycerol) films, in Journal of Applied Polymer Science, vol. 131, n. 13, 2014, DOI:10.1002/app.40434. URL consultato il 2 maggio 2025.

[:03-10] J. E. Huheey, E. A. Keiter e R. L. Keiter, Chimica Inorganica, Principi, Strutture, Reattività, 2ª ed., Piccin, 1999, pp. 901-907, ISBN 88-299-1470-3.

[11] Reinhard Brückner, Reaktionsmechanismen: organische Reaktionen, Stereochemie, Moderne Synthesemethoden, collana Lehrbuch, 3. Aufl., Nachdruck, Springer Spektrum, 2015, p. 89, ISBN 978-3-662-45683-5.

[12] Mitsunobu Reaction, su organic-chemistry.org. URL consultato il 2 maggio 2025.

[13] Smith e March 2007

[14] (EN) Organic Syntheses, vol. 54, DOI:10.15227/orgsyn.054.0063, https://oadoi.org/10.15227/orgsyn.054.0063 Titolo mancante per url doi (aiuto).

[15] Helmut Vorbrüggen e Krolikiewicz, Konrad, A simple synthesis of Δ2-oxazines, Δ2-oxazines, Δ2-thiazolines and 2-substituted benzoxazoles, in Tetrahedron, vol. 49, n. 41, gennaio 1993, pp. 9353-9372, DOI:10.1016/0040-4020(93)80021-K.

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