Elacestrant

Elacestrant
Nome IUPAC
(6R)-6-{2-[Ethyl({4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl}methyl)amino]-4-methoxyphenyl}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC30H38N2O2
Massa molecolare (u)458.646 g·mol−1
Numero CAS722533-56-4
Numero EINECS861-036-8
PubChem23642301
DrugBankDBDB06374
SMILES
CCNCCC1=CC=C(C=C1)CN(CC)C2=C(C=CC(=C2)OC)C3CCC4=C(C3)C=CC(=C4)O
Indicazioni di sicurezza

Elacestrant, venduto con il nome commerciale di Orserdu, è un degradatore selettivo dei recettori estrogenici (SERD) utilizzato nel trattamento del cancro al seno.[1][2] Si assume per via orale.[1][2]

L'elacestrant è un antiestrogeno che agisce come antagonista dei recettori degli estrogeni, che sono i bersagli biologici degli estrogeni endogeni come l'estradiolo.[1] Gli effetti collaterali più comuni dell'elacestrant includono dolori muscolari, nausea e vomito, aumento dei lipidi sierici, aumento degli enzimi epatici, affaticamento, diminuzione dell'emoglobina, aumento della creatinina, riduzione dell'appetito, diarrea, cefalea, costipazione, dolori addominali e vampate di calore.[3]

L'elacestrant è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel gennaio 2023 [1][3][4][5] e nell'Unione Europea nel settembre 2023.[6][7]

Usi medici

Elacestrant è indicato per il trattamento di donne in postmenopausa o uomini adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, positivo al recettore dell'estrogeno (ER), negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e con mutazione del gene ESR1, con progressione della malattia dopo almeno un altro ciclo di terapia endocrina.[3][2]

Farmacologia

Farmacodinamica

Elacestrant è un antiestrogeno che agisce come antagonista dei recettori degli estrogeni, prendendo di mira specificamente il recettore alfa degli estrogeni (ERα), che è il bersaglio biologico degli estrogeni endogeni come l'estradiolo.[1] Inoltre, è un degradatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERD), che induce la degradazione dell'ERα.[1][8]

Farmacocinetica

Elacestrant ha una biodisponibilità orale di circa il 10%.[1] Il suo legame proteico plasmatico supera il 99% e rimane indipendente dalla concentrazione.[1] Elacestrant viene metabolizzato nel fegato, principalmente dall'enzima citocromo P450 CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2A6 e dal CYP2C9.[1] L'emivita di eliminazione dell'elacestrant è compresa tra 30 e 50 ore.[1] Viene escreto principalmente nelle feci (82%) e, in misura minore, nelle urine (7,5%).[1]

Storia

L'efficacia dell'elacestrant è stata valutata nello studio EMERALD, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato con trattamento attivo (con gruppo di controllo che riceve il placebo o il trattamento standard), che ha coinvolto 478 donne in postmenopausa e uomini con carcinoma mammario avanzato o metastatico ER-positivo e HER2-negativo. Tra questi, 228 partecipanti presentavano mutazioni ESR1. I partecipanti idonei avevano manifestato una progressione della malattia dopo una o due linee precedenti di terapia endocrina, inclusa una linea con un inibitore CDK4/6, e potevano aver ricevuto fino a una linea precedente di chemioterapia in stadio avanzato o metastatico.[3]

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 per ricevere elacestrant 345 mg per via orale una volta al giorno o una terapia endocrina a scelta dello sperimentatore. Le opzioni per il gruppo di controllo includevano fulvestrant o un inibitore dell'aromatasi. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza o meno della mutazione ESR1, al trattamento precedente con fulvestrant e alla presenza di metastasi viscerali.[3]

La FDA ha concesso all'elacestrant la revisione prioritaria e la designazione fast track.[3]

Ricerca

Si tratta di un modulatore selettivo dei recettori estrogenici (SERM) non steroideo combinato con un degradatore selettivo dei recettori estrogenici (SERD) (descritto come un “ibrido SERM/SERD (SSH)”) scoperto da Eisai e attualmente in fase di sviluppo da parte di Radius Health e Takeda per il trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori estrogenici (ER).[9]

Elacestrant ha attività estrogeniche e antiestrogeniche dose-dipendenti e selettive per i tessuti, con attività agonista parziale bifasica debole a basse dosi e attività antagonista a dosi più elevate.[10] Mostra attività agonistica sulle ossa e attività antagonistica sui tessuti mammari e uterini.[11] A differenza del SERD fulvestrant, l'elacestrant è in grado di attraversare facilmente la barriera emato-encefalica e raggiungere il sistema nervoso centrale, dove può colpire le metastasi del cancro al seno nel cervello,[10][11] ed è biodisponibile per via orale e non richiede iniezioni intramuscolari.[10][11]

Note

  1. ^ a b c d e f g h i j Orserdu- elacestrant tablet, film coated, su dailymed.nlm.nih.gov, 8 febbraio 2023.
  2. ^ a b c {{{title}}}, su ema.europa.eu.
  3. ^ a b c d e f FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer, su fda.gov, 27 gennaio 2023.
  4. ^ fda.gov Archiviato il 2 febbraio 2023 in Internet Archive.
  5. ^ Stemline Therapeutics Inc., a wholly owned subsidiary of Menarini Group, Receives Approval from U.S. FDA for Orserdu (elacestrant) as the First and Only Treatment Specifically Indicated for Patients with ESR1 Mutations in ER+, HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer, su radiuspharm.com, 31 gennaio 2023.
  6. ^ Orserdu Product information, su Union Register of medicinal products, 18 settembre 2023. URL consultato il 1º ottobre 2023.
  7. ^ EC approves Menarini Group's Orserdu for advanced or metastatic breast cancer, su pmlive.com, 21 settembre 2023.
  8. ^ Lloyd MR, Wander SA, Hamilton E, Razavi P, Bardia A, Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role, in Therapeutic Advances in Medical Oncology, vol. 14, 2022, p. 17588359221113694, DOI:10.1177/17588359221113694.
  9. ^ Template:ClinicalTrialsGov
  10. ^ a b c Wardell SE, Nelson ER, Chao CA, Alley HM, McDonnell DP, Evaluation of the pharmacological activities of RAD1901, a selective estrogen receptor degrader, in Endocrine-Related Cancer, vol. 22, n. 5, October 2015, pp. 713–724, DOI:10.1530/ERC-15-0287.
  11. ^ a b c Garner F, Shomali M, Paquin D, Lyttle CR, Hattersley G, RAD1901: a novel, orally bioavailable selective estrogen receptor degrader that demonstrates antitumor activity in breast cancer xenograft models, in Anti-Cancer Drugs, vol. 26, n. 9, October 2015, pp. 948–956, DOI:10.1097/CAD.0000000000000271.

Collegamenti esterni

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