Endpoint surrogato

Negli studi clinici, un endpoint surrogato (o marker surrogato) è una misura dell'effetto di un trattamento specifico che può essere correlato a un endpoint clinico reale. Il National Institutes of Health (USA) definisce l'endpoint surrogato come "un biomarcatore che intende sostituire un endpoint clinico".[1][2]

I marcatori surrogati sono utilizzati quando l'endpoint primario è indesiderato (ad esempio la morte) o quando il numero di eventi è molto ridotto, rendendo quindi impraticabile condurre una sperimentazione clinica per raccogliere un numero statisticamente significativo di endpoint. La Food and Drug Administration (FDA) e altre agenzie di regolamentazione accettano spesso come evidenze le sperimentazioni cliniche che dimostrano un beneficio dei marcatori surrogati.[3]

Gli endpoint surrogati possono essere ottenuti in diverse modalità: come punteggi comportamentali o cognitivi, o biomarcatori da elettroencefalografia (qEEG), risonanza magnetica, PET o marcatori biochimici.

Un correlato non è un surrogato. È un errore comune pensare che se un risultato è un correlato (cioè correlato al vero risultato clinico) possa essere utilizzato come un endpoint surrogato valido (cioè un sostituto del vero risultato clinico). Tuttavia, una giustificazione adeguata per tale sostituzione richiede che l'effetto dell'intervento sull'endpoint surrogato sia un predittore dell'effetto sul risultato clinico: si tratta una condizione molto più stringente della correlazione.[4][5] In tale contesto, si parla di criteri di Prentice.[6]

Il termine "surrogato" non dovrebbe essere utilizzato per descrivere gli endpoint; le descrizioni dei risultati e le interpretazioni dovrebbero essere formulate in termini che designano la natura specifica e la categoria della variabile valutata.[7]

Un endpoint surrogato di una sperimentazione clinica è una misurazione di laboratorio o un segno fisico utilizzato come sostituto di un endpoint clinicamente significativo che misura direttamente come un paziente si sente o sopravvive. I cambiamenti indotti da una terapia su un endpoint surrogato dovrebbero riflettere i cambiamenti in un endpoint clinicamente significativo.[8]

Esempi

Malattia cardiovascolare

Un esempio comunemente usato è il colesterolo. Mentre livelli elevati di colesterolo aumentano la probabilità di malattie cardiache, la relazione non è lineare: molte persone con colesterolo normale sviluppano malattie cardiache, mentre molte con colesterolo alto non lo fanno. La "morte per malattie cardiache" è l'endpoint di interesse, mentre il "colesterolo" è il marcatore surrogato. Uno studio clinico può dimostrare che un particolare farmaco (ad esempio, la simvastatina (Zocor)) è efficace nel ridurre il colesterolo, senza dimostrare direttamente che esso previene la morte. La prova dell'efficacia di Zocor nel ridurre le malattie cardiovascolari è stata presentata solo cinque anni dopo la sua introduzione in commercio, e solo per la prevenzione secondaria.[9]

In un altro caso, AstraZeneca è stata accusata di commercializzare la rosuvastatina (Crestor) senza fornire dati concreti sugli endpoint, basandosi invece su endpoint surrogati. L'azienda ha ribattuto che la rosuvastatina era stata testata su gruppi di pazienti più ampi rispetto a qualsiasi altro farmaco della stessa classe e che i suoi effetti dovrebbero essere paragonabili a quelli delle altre statine.[10]

Cancro

La sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival, PFS) è un esempio importante in ambito oncologico. Esistono esempi di farmaci antitumorali approvati sulla base della sopravvivenza libera da progressione (endpoint surrogato) che in studi successivi non hanno mostrato miglioramenti nella sopravvivenza globale (endpoint clinico).

Per il cancro al seno, il bevacizumab (Avastin) ha inizialmente ottenuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration, ma successivamente la sua licenza è stata revocata.[11][12] Ulteriori endpoint surrogati incentrati sul paziente -come l'utilità complessiva del trattamento (Overall Treatment Utility)- possono risultare più significativi.[13][14]

Malattie infettive

Nel caso dell'HIV/AIDS, la conta dei CD4 e la carica virale sono utilizzati come marcatori surrogati per l'approvazione dei farmaci per le sperimentazioni cliniche.[15]

Nel caso dell'epatite C, l'endpoint surrogato "Risposta virologica sostenuta" è stato utilizzato per l'approvazione di farmaci costosi noti come antivirali ad azione diretta. La validità di questo endpoint surrogato per la previsione dei risultati clinici è stata messa in discussione.[16][17]

Per diversi vaccini (antrace, epatite A, ecc.), l'induzione di anticorpi rilevabili nel sangue viene utilizzata come marker surrogato per stabilire l'efficacia del vaccino, poiché l'esposizione degli individui a un agente patogeno reale è considerata non etica.[18]

Morbo di Alzheimer

Uno studio del 2023[19] ha dimostrato che i biomarcatori plasmatici possono essere utilizzati come biomarcatori surrogati negli studi clinici sulla malattia di Alzheimer (AD). Nello specifico, lo studio ha dimostrato che la p-tau181 plasmatica potrebbe essere utilizzata per monitorare interventi su larga scala sulla popolazione mirati a soggetti con AD in fase preclinica.

Critiche

Ci sono stati diversi casi in cui studi che utilizzavano marcatori surrogati sono stati utilizzati per dimostrare i benefici di un particolare trattamento, ma in seguito la ripetizione degli studi che esaminava gli endpoint non aveva mostrato alcun beneficio o addirittura un danno.[20] Nel 2021, la FDA è stata pesantemente criticata per l'approvazione di un farmaco per l'Alzheimer, chiamato Aduhelm, che era stato approvato grazie a un endpoint surrogato.[21][22]

Linee guida per la stesura dei report

La segnalazione di endpoint surrogati negli studi randomizzati controllati è una fonte di preoccupazione emergente per medici clinici ed epidemiologi. La questione è stata affrontata in due linee guida chiamate CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) e SPIRIT,[23][24] che si propongono di aiutare i ricercatori a segnalare gli endpoint surrogati che si trovino negli studi randomizzati controllati.

Note

  1. ^ Victor G De Gruttola, Pamela Clax, David L DeMets, Gregory J Downing, Susan S Ellenberg, Lawrence Friedman, Mitchell H Gail, Ross Prentice, Janet Wittes e Scott L Zeger, Considerations in the Evaluation of Surrogate Endpoints in Clinical Trials, in Controlled Clinical Trials, vol. 22, n. 5, 2001, pp. 485–502, DOI:10.1016/S0197-2456(01)00153-2, ISSN 0197-2456, PMID 11578783.
  2. ^ Cohn JN, Introduction to Surrogate Markers, in Circulation, vol. 109, 25 Suppl 1, 2004, pp. IV20–1, DOI:10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d, PMID 15226247.
  3. ^ Alexandra Goho, "An Imperfect Substitute" CR Magazine, primavera 2009
  4. ^ Thomas R. Fleming, Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled?, in Annals of Internal Medicine, vol. 125, n. 7, 1996, pp. 605–613, DOI:10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011, PMID 8815760.
  5. ^ Ross L. Prentice, Surrogate endpoints in clinical trials: Definition and operational criteria, in Statistics in Medicine, vol. 8, n. 4, 1989, pp. 431–440, DOI:10.1002/sim.4780080407, PMID 2727467.
  6. ^ John O'Quigley e Philippe Flandre, Quantification of the Prentice Criteria for Surrogate Endpoints, in Biometrics, vol. 62, n. 1, marzo 2006, pp. 297–300, DOI:10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x, PMID 16542258.
  7. ^ Burton E. Sobel e Curt D. Furberg, Surrogates, Semantics, and Sensible Public Policy, in Circulation, vol. 95, n. 6, 1997, pp. 1661–1663, DOI:10.1161/01.CIR.95.6.1661, PMID 9118540.
  8. ^ Temple RJ. A regulatory authority's opinion about surrogate endpoints. Clinical Measurement in Drug Evaluation. Nimmo WS, Tucker GT. New York: Wiley; 1995.
  9. ^ Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, etal, Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), in Circulation, vol. 97, n. 15, 1998, pp. 1453–1460, DOI:10.1161/01.cir.97.15.1453, PMID 9576425.
  10. ^ Horton, Richard, The statin wars: why AstraZeneca must retreat, in Lancet, vol. 362, n. 9393, 25 ottobre 2003, p. 1341, DOI:10.1016/S0140-6736(03)14669-7, PMID 14585629.
    McKillop T, The statin wars, in Lancet, vol. 362, n. 9394, 1° novembre 2003, p. 1498, DOI:10.1016/S0140-6736(03)14698-3, PMID 14602449.
  11. ^ Ralph B. d'Agostino, Changing End Points in Breast-Cancer Drug Approval — The Avastin Story, in NEJM, vol. 365, n. 2, 2011, pp. e2, DOI:10.1056/NEJMp1106984, PMID 21707384.
  12. ^ J. Lenzer, FDA committee votes to withdraw bevacizumab for breast cancer, in BMJ, vol. 343, 2011, pp. d4244, DOI:10.1136/bmj.d4244, PMID 21729988.
  13. ^ Handforth C, Hall PS, Marshall HC, Collinson M, Jones M, Seymour MT, Overall treatment utility: a novel outcome measure reflecting the balance of benefits and harms from cancer therapy, in European Journal of Cancer, vol. 49, S2, 2013, p. 346.
  14. ^ Hall PS, Lord SR, Collinson M, Marshall H, Jones M, Lowe C, Howard H, Swinson D, Velikova G, Anthoney A, Roy R, Seymour M, A randomised phase II trial and feasibility study of palliative chemotherapy in frail or elderly patients with advanced gastroesophageal cancer (321GO), in British Journal of Cancer, vol. 116, n. 4, 2017, pp. 472–478, DOI:10.1038/bjc.2016.442, PMC 5318975, PMID 28095397.
  15. ^ Stephen Epstien, Impure Science: AIDS, Activism, and the Politics of Knowledge, Berkeley, University of California Press, 1998, pp. 270–276, ISBN 0-520-20233-3.
  16. ^ Ronald Koretz, Is Widespread Screening for Hepatitis C Justified?, in British Medical Journal, vol. 350, 13 gennaio 2015, pp. g7809, DOI:10.1136/bmj.g7809, PMID 25587052.
  17. ^ Expert: SVR does not equate to a cure in HCV, su Helio.
  18. ^ Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure, su fda.gov, Food and Drug Administration, 28 febbraio 2022.
  19. ^ Ferreira PL, Ferrari-Souza JP, Tissot C, Bellaver B, Leffa D, Lussier FZ, Povala G, Therriault J, Benedet AL, Ashton NJ, Cohen AD, Lopez OL, Tudorascu D, Klunk WE, Soucy JP, Gauthier S, Villemagne V, Zetterberg H, Blennow K, Rosa-Neto P, Karikari TK, Pascoal TA, Potential Utility of Plasma P-Tau and Neurofilament Light Chain as Surrogate Biomarkers for Preventive Clinical Trials, in Neurology, vol. 101, n. 1, marzo 2023, pp. 38–45, DOI:10.1212/WNL.0000000000207115, PMC 10351303, PMID 36878697.
  20. ^ Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD, etal, Surrogate end points, health outcomes, and the drug approval process for the treatment of risk factors for cardiovascular disease, in JAMA, vol. 282, n. 8, 1999, pp. 786–790, DOI:10.1001/jama.282.8.786, PMID 10463718.
  21. ^ Three F.D.A. Advisers Resign Over Agency's Approval of Alzheimer's Drug, in New York Times, 2 settembre 2021.
  22. ^ Jessica Glenza, Critical elements of leading Alzheimer's study possibly fraudulent, in The Guardian, 23 luglio 2022.
  23. ^ Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, ((Faria CDCM)), Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS, Ciani O, Reporting of surrogate endpoints in randomised controlled trial reports (CONSORT-Surrogate): extension checklist with explanation and elaboration, in BMJ, vol. 386, 2024, pp. e078524, DOI:10.1136/bmj-2023-078524, PMC 11231881, PMID 38981645.
  24. ^ Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, ((Faria CDCM)), Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS, Ciani O, Reporting of surrogate endpoints in randomised controlled trial protocols (SPIRIT-Surrogate): extension checklist with explanation and elaboration, in BMJ, vol. 386, 2024, pp. e078525, DOI:10.1136/bmj-2023-078525, PMC 11231880, PMID 38981624.

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